香港国际警察杨丽清前往美国与当地的缉毒组组长东尼一起调查西雅图的一起贩毒案，当他们追查到当地的一名华人嫌疑人六仔，早已收到消息六仔潜回了香港，于是，杨丽清和东尼一起回到了香港。在追捕过程中，他们发现六仔不断受到追击，几次险些丧命。东尼开始觉得六仔绝对不仅仅是牵涉到这起贩毒案这么简单。当东尼和杨丽清一直追查下去时，发现整件事竟然关系到美国中央情报六局，而东尼的同僚另一组的组长迈克尔竟然也牵涉在内。事件的真相真正一层层剥开。

贩毒者们严格执行其组织“速度快”的宗旨，试图将大量可卡因从西班牙运到法国，然而边境控制使得他们自乱阵脚。在一连串的追击行动中，他们还面临着竞争对手设定的障碍，帮派头目Alex决定现场拯救兄弟和货物。

《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反

我边境缉毒队长李励勤，得到打入贩毒集团内部，代号“山雀”，真名宋超提供的情报支援，成功抓获了一伙贩毒分子。可是幕后主使，绰号“黑夜大哥”的到底是谁？她的“蚂蚁计划”又是如何具体实施的？为了彻底打掉这伙穷凶极恶的犯罪团伙，上级派遣了化名魏国鸣和金含玉的两位侦查员，在宋超的掩护和介绍下，以最大买家的身份成功打入其内部。

天爷是江城最大的毒枭，他行事谨慎从不亲自参与交易，平江市公安局禁毒大队大队长陈昌荣为了抓住天爷，义无反顾的卧底进入天爷的贩毒团伙，最终的决战一触即发。

菲莉帕，一个生活在都灵的性格倔强的英国女教师，亲眼目睹了包括她丈夫在内的身边朋友还有自己的年轻学生，一个个因吸食过量毒品而死去。在反复向警局举报却未得到任何答复的情况下，菲莉帕决定自己惩罚那个罪大滔天的贩毒者。她走入贩毒者表面堂皇的高级办公楼里，将一个定时爆破器放进废纸篓，然后平静地给都灵警局电话。不幸的是，垃圾被清洁工提前取走了，炸药也没有按照原来的设想结果掉贩毒者。它在电梯里爆炸了，同时带走了四条无辜的生命，包括那个清洁工，还有一个父亲和他的两个幼女。